就在恩师陈寅恪考虑南下之际，周一良也面临着何去何从的问题。他在回忆录中说：“1948年秋冬之际，局面颇为紧张时，我写信给父亲征求意见。这时大约已有地下党和他打了招呼，所以他主张我不要考虑离开，并汇给我一笔应变费。”
1949年新中国成立，周一良和选择留下来的大多数知识分子一样，感到欢天喜地，以崭新的精神面貌，迎接新时代。1950年秋末，他参加了“西南土改团”，去了四川，在眉山县太和乡搞“土改”工作，直到1951年春间。“西南土改团”成员主要为北京大专院校的中青年教师，总团长为陈垣。1951年春，周一良听周总理关于知识分子思想改造的报告，开始参加思想改造运动。周总理指出，知识分子除去过几道关（如家庭等），要通过本门业务的学习来改造立场和观点。
知识分子改造进入高潮时，出身大家的他陷入深深的悔恨：“我决心改造自己，力求进步。”“经过学习、讨论、检查，终于树立起服从需要、任何地方任何工作都是干革命的思想。”
弟子周一良投身知识分子思想改造运动，渐渐适应了用马列主义的观点研究历史。人在广州的陈寅恪自然看不惯为文套用马列八股者，1951年有讽刺诗：
八股文章试帖诗，宗朱颂圣有成规，
白头宫女笑哈哈，眉样文章又入时。
周一良先生在他的自传中曾说过：“我生性小心谨慎，加之解放后‘原罪’思想沉重。”思想转变之后，他的所作所为，在陈寅恪看来就很陌生了。
1953年，为配合对胡适的思想批判和清算，在尹达的授意下，周一良发表“眉样文章”《西洋汉学与胡适》，文中对胡适有污蔑不实之词。1949年之前，周一良对胡适非常尊敬，在写关于魏晋南北朝和翻译佛典的论文时，经常向胡适、向达、王重民等人请教。周叔弢听说胡适研究《水经》，让周一良把自己所藏的一册抄本送给胡适，供胡适研究鉴定。胡适在此书题识：“三十六年一月十夜，周一良先生来看我，把他家书弢先生收藏的一本东原自定（水经）一卷带来给我研究……周本是东原在乾隆三十年写定本抄出的精抄本。”1948年8月，又跋云：“周本抄写最精致可爱，今年一良奉叔弢先生命，把这个本子送给我。我写此跋，敬记谢意。……这个藏本也有特别胜处，李本所不及。”
1949年之后，周一良受舆论和形势的影响，在家信中将胡适称之为“文化买办”，随后著文批判，也就不足为奇了。为何对过去尊敬的胡适进行批判，周一良的说法颇能代表当时一批参与批判的知识分子的想法，他说：“当时确实是诚心诚意，认为自己作为新中国知识分子，应当改造思想，‘不破不立’，应当根据自己的理解进行批判，即使是过去所尊敬的人。”
1954年，全国文艺界对俞平伯《红楼梦研究》展开声势浩大的批判，批判的矛头仍是背后的胡适。对这一切，人在岭南的陈寅恪冷眼旁观，“历史系教授陈寅恪说：‘人人都骂俞平伯，我不同意。过去你们都看过他的文章，并没有发言，今天你们都做了应声虫，正所谓一犬吠影，百犬吠声。’”陈寅恪拒绝批判胡适，在中山大学，不表态，甚至公开表示反对批判胡适者，还有容庚、刘节。
1958年，“大跃进”时进行学术批判。这一次，周一良把批判的矛头指向了恩师陈寅恪。晚年周一良以忏悔的心情回首这件事情：
当时我入党已经两年，对于党的号召更是无不积极响应，义无反顾。党叫我批判陈寅恪先生，我的态度和五年前批判胡适时就大不一样，不加任何思索就执行支部的意图，从未想到有一天万一跟陈先生见面的话何以自处，或者见陈先生于地下之时应该怎样。但是物极必反，这次“批陈”以后，我倒是逐渐更深刻地认识陈先生学术的伟大。
周一良此举，完全背叛了陈寅恪，并对其反戈一击。曲学阿世，师生断谊。1963年，陈寅恪编订《丛稿》时，将《魏书司马睿传江东民族条释证及推论》文前记录陈周师弟之情的序删掉，以示往日师生情谊不再。这种举动，可以和古代先生对弟子的“破门”视之。
一个学者很难把自己分裂为新旧两截，也无法把“旧我”从过去的土壤中连根拔起。但周一良好像是个例外。他的转变之快、思想跟拍，令后人感到难以理解。
孩子不能上大学，周一良宽慰地认为不上大学才对。他拒绝与汉学家牟复礼联名寄卡片，因为牟复礼曾是哈佛陆军特别训练班学员；他写批判文章污蔑费正清是美国“特务”。周一良全然放弃古代史，烧掉博士证书。妻子邓懿被下放到五七干校，在信中说，不习惯露天厕所，他吟诗“凉风飕屁股，冷气入膀胱”给干校劳动的妻子。这一切举动，周一良像被人灌了迷魂汤，不符合一个学者安身立命的思想和情感逻辑，可是，在政治运动频仍的年代，这样做又是合乎时代潮流的。
一个志在做学问的纯粹学人，在时代的大潮中，逐渐迷失了自己。“而且把早年最可贵的精神气质都丢失了，这是很令人痛心的。”“周先生的遗憾不仅是他个人的，而且是一代知识分子的共同命运。”（谢泳语） 文革时参加“梁效”写作组 过后幡然悔悟真诚向陈先生请罪
“文革”爆发，一向要求进步的周一良也贴大字报，但被红卫兵粗暴制止，斥责：“你不配贴大字报。”1967年，周一良被抄家批斗，被戴上“反共老手”等帽子。即使在乘“喷气式飞机”时，红卫兵小将荒谬的批判让周一良感到啼笑皆非，但他绝不会怀疑，把“文革”看作是改造社会，“对所受非人待遇甘之如饴”。（儿子周启博语）
1974年1月，江青在首都体育馆召开“批林批孔大会”，周一良被指定在会上讲些历史典故，名为批判林彪和孔子，他哪里知道江青的矛头直指周恩来？他还天真地以为自己的学识总算派上了用场。不久，成立了“清华北大两校大批判组”，用笔名“梁效”在中央各报发表文章，周一良是“梁效”的成员之一，他学识渊博，凡有学术或历史上的问题，他都能查明出处，圆满解答。
参加“梁效”写作组时，周一良以为是组织对自己改造成果的肯定，每每奋笔熬至深夜，欣喜于古文知识能“服务于革命路线。”1976年，粉碎“四人帮”，大批知识分子重见天日。然而，一夜之间，“梁效”写作组成员成了江青集团御用写作班子，参加“梁效”写作班子的冯友兰、魏建功、林庚、周一良等都必须接受政治审查，再次失去人身自由。接受审查时，周一良还懵懂地说：“从未意识到批儒是指周总理，也从未听到任何暗示。”
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